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一文讀懂間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺的原理

 

      人活一口氣，可一旦患上慢阻肺，想暢快地吸一口氣，比登天還難。想象一下，如果被活埋了，土已到嗓子眼的感覺；再想象一下，如果爬山時(shí)，嘴里有東西就像一口血一樣卡在嗓子眼里的感覺，這些都是慢阻肺患者的真實(shí)感受。

 
      慢阻肺（全稱“慢性阻塞性肺疾病”，英文簡(jiǎn)稱“COPD”）是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見病和多發(fā)病，患病率和死亡率均高，主要癥狀為慢性咳嗽、咳痰、氣急或呼吸困難、胸悶等。
 

 
      世界衛(wèi)生組織資料顯示，全球約有2.1 億 COPD 患者，每年有300 多萬(wàn)患者死亡。就我國(guó)情況而言，如果吸煙和空氣污染狀況不能得到有效控制，到2030年COPD 患者將達(dá) 300萬(wàn)之多[1]。另外隨著中國(guó)人口老齡化，預(yù)計(jì)到2050年，中國(guó)60歲以上老年人口將達(dá)到4.98億[2]。隨著年齡的增加，肺纖維化、慢阻肺的發(fā)病率也將逐步上升，并且這些疾病的發(fā)生發(fā)展與衰老有著密不可分的聯(lián)系，在衰老過(guò)程中的一些組織結(jié)構(gòu)和分子表型變化可能參與了此過(guò)程[3]。
 

慢阻肺患者細(xì)胞衰老機(jī)制

 
      根據(jù)以往研究來(lái)看，細(xì)胞衰老可通過(guò)至少兩種非互斥的機(jī)制促成慢性阻塞性肺疾病。首先，在慢性阻塞性肺疾病中上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增多，這造成了肺泡壁中細(xì)胞的損失，此時(shí)應(yīng)該發(fā)生涉及細(xì)胞增殖的補(bǔ)償機(jī)制，以消除肺泡細(xì)胞的丟失[4]。當(dāng)細(xì)胞衰老發(fā)生時(shí)，其增殖能力喪失，平衡傾向于細(xì)胞凋亡并由此形成慢性阻塞性肺疾病。其次，有證據(jù)表明細(xì)胞衰老與炎癥之間存在密切關(guān)系，衰老細(xì)胞可表現(xiàn)出NF-κB的活化，以及釋放各種炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥增強(qiáng)[5]。
 
      這些與衰老相關(guān)的促炎機(jī)制在人肺組織中得到了證實(shí)，例如有研究發(fā)現(xiàn)在p16陽(yáng)性的Ⅱ型肺泡上皮中，TNF-α表達(dá)量與對(duì)照組相比明顯增加，并且這種p16陽(yáng)性細(xì)胞的衰老程度與慢性阻塞性肺疾病炎癥嚴(yán)重程度之間也存在著正相關(guān)性[6]。
 
      另外，細(xì)胞衰老也被證明與特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病密切相關(guān)。Hecker等[7]發(fā)現(xiàn)，老年肺纖維化小鼠模型的肺部存在著異于正常數(shù)量的衰老和抗凋亡的肌成纖維細(xì)胞，并且還證明了這些細(xì)胞在持續(xù)肺纖維化中起關(guān)鍵作用（見圖1）。還有研究表明，支氣管上皮衰老也是特發(fā)性肺纖維化進(jìn)程的關(guān)鍵因素，其與患者支氣管上皮的再上皮化密切相關(guān)，并且這種再上皮化可被SIRT6拮抗[8]。
 

 

圖1：IPF發(fā)病機(jī)制示意圖。隨著時(shí)間的反復(fù)損傷導(dǎo)致修復(fù)過(guò)程的不適應(yīng)，其特點(diǎn)是AEC2s凋亡、增殖和上皮間質(zhì)串?dāng)_（a）和隨后的成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的積累（b）。

 
      衰老過(guò)程中也伴隨著干細(xì)胞的衰老和耗竭，而這種干細(xì)胞耗竭現(xiàn)象對(duì)組織和器官的修復(fù)存在著嚴(yán)重不利影響，這也使得老年動(dòng)物肺部在內(nèi)外刺激的作用下更容易發(fā)生纖維化[9]。
 

慢阻肺的治療瓶頸

 

      目前對(duì)于肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治療主要包括非藥物管理（肺康復(fù)、補(bǔ)充氧氣、手術(shù)治療）和藥物管理（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、 支氣管擴(kuò)張劑和靶向藥物）。但這些治療方法也存在很多弊病，例如非藥物管理中，患者很少能夠按照要求進(jìn)行肺康復(fù)訓(xùn)練，肺移植的來(lái)源和排斥反應(yīng)都是很大的問(wèn)題。在藥物管理中，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致諸多并發(fā)癥，且無(wú)法逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的病變，支氣管舒張劑的使用未被證實(shí)可以有效延長(zhǎng)患者的生存期以及具有靶向藥物局限性[10-11]。

 

      大量理論與實(shí)踐的研究證實(shí)：干細(xì)胞促進(jìn)了再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，在對(duì)抗重大疾病，顛覆藥物治療、手術(shù)治療等傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式具有不可估量的作用。同時(shí)，也為慢性阻塞性肺疾病患者帶來(lái)了新的治療方法。

 

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺

 

      從目前已有的研究來(lái)看，間充質(zhì)干細(xì)胞主要從5個(gè)方面對(duì)肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病起作用。

 

 

圖2：間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療慢性阻塞性肺疾病和肺纖維化的效果和機(jī)制。

 

      端粒的調(diào)節(jié)：肺疾病伴隨著端粒的改變，研究表明，特發(fā)性肺纖維化患者通過(guò)間充質(zhì)干細(xì)胞治療可減少其端粒的損耗，并改善患者的病情[12-13]。間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過(guò)減少肺泡上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等端粒的磨損，來(lái)延緩肺部疾病的進(jìn)展，改善肺功能。 

 
      減少氧化應(yīng)激：衰老過(guò)程中逐漸增強(qiáng)的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致肺疾病的重要因素。減輕氧化應(yīng)激，可以改善肺組織的衰老、減少肺疾病的發(fā)生、延緩慢性肺病的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)組織的過(guò)度氧化應(yīng)激有明顯的改善作用。活性氧是細(xì)胞活動(dòng)中消耗氧氣而產(chǎn)生的物質(zhì)，其與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。
 
      Liu等[13]發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可有效減少肺損傷大鼠肺組織中的活性氧，減輕肺部損傷。Huang等[14]研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞植入的肺纖維化小鼠模型肺組織中超氧化物歧化酶活性和總抗氧化活力顯著增加，表明間充質(zhì)干細(xì)胞可減輕肺組織氧化應(yīng)激。另外，丙二醛和血紅素氧合酶1是兩種相拮抗的物質(zhì)，前者具有增強(qiáng)氧化應(yīng)激的作用，而后者則具有抗氧化應(yīng)激和保護(hù)細(xì)胞的功能。Fredenblibgh等[15]發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可在降低肺部丙二醛水平的同時(shí)增加血紅素氧合酶1的合成。
 
      補(bǔ)充耗竭的干細(xì)胞，調(diào)節(jié)相關(guān)分子，改善細(xì)胞凋亡和衰老，修復(fù)肺組織：間充質(zhì)干細(xì)胞可作為已耗竭干細(xì)胞的一種補(bǔ)充，通過(guò)抗凋亡的作用，治療肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病。目前，已有報(bào)道稱骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)外都可分化為肺泡上皮細(xì)胞，且能在肺部定植。例如Huang等[16]發(fā)現(xiàn)通過(guò)靜脈植入骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能減輕肺纖維化大鼠肺纖維化的程度，并且能定植在模型大鼠肺部，分化為Ⅱ型肺泡上皮。Liu等[17]發(fā)現(xiàn)，植入小鼠肺損傷模型的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞能發(fā)揮抑制細(xì)胞衰老和凋亡的作用，肺組織中有間充質(zhì)干細(xì)胞定植。另外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可在特定部位分泌各種因子來(lái)抑制衰退，修復(fù)肺組織，見圖3。

 

 

圖3：間充質(zhì)干細(xì)胞在肺部分泌細(xì)胞因子。間充質(zhì)干細(xì)胞在肺部分泌肝生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子， 促進(jìn)肺部損傷的修復(fù)。

 
      調(diào)節(jié)肺部免疫：肺疾病與機(jī)體免疫力下降、免疫調(diào)節(jié)失衡密切相關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞的低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)作用已經(jīng)得到公認(rèn)[18]。Gupta等[19]證明間充質(zhì)干細(xì)胞移植能降低慢性阻塞性肺疾病小鼠肺泡灌洗液炎癥因子TNF-α水平，上調(diào)抗炎因子IL-10水平，并且可有效改善內(nèi)毒素造成的肺損傷。同樣，Li等[20]也報(bào)道了間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肺纖維化小鼠肺部炎癥有明顯的抑制作用，并且可以改善其纖維化程度。Jackson等[21]發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)隧道納米管樣結(jié)構(gòu)將自身的線粒體轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞內(nèi)，從而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能，使其吞噬細(xì)菌的能力增強(qiáng)，見圖4。

 

 

圖4：間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)隧道納米管樣結(jié)構(gòu)向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移線粒體。

 
      調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)：在肺疾病中，細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生明顯改變?，F(xiàn)已有多項(xiàng)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞可作為調(diào)節(jié)細(xì)胞，改善細(xì)胞外基質(zhì)的病理性改變。Moodley等[22]在因博來(lái)霉素而產(chǎn)生肺纖維化的小鼠中，膠原蛋白沉積可以通過(guò)間充質(zhì)干細(xì)胞的調(diào)節(jié)而改變。同時(shí)，F(xiàn)ikry等[23]在經(jīng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的大鼠肺纖維化模型中找到膠原蛋白沉積減少的證據(jù)。另外，間充質(zhì)干細(xì)胞也可通過(guò)降低胰蛋白酶的活性，逆轉(zhuǎn)基質(zhì)金屬蛋白酶9、基質(zhì)金屬蛋白酶12的表達(dá)從而調(diào)節(jié)慢性阻塞性肺疾病模型中肺部細(xì)胞外基質(zhì)的變化、減輕肺氣腫病變、改善其肺功能[24]。
 

低氧，讓骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能力更強(qiáng)

 
      間充質(zhì)干細(xì)胞不僅具有自我更新和分化能力，而且能夠在衰老損傷部位分泌多種具有生物活性的因子（如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2、堿性成纖維生長(zhǎng)因子等）、與其他細(xì)胞相接觸傳導(dǎo)信號(hào)、將自身具有良好功能的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移到受損細(xì)胞（如線粒體的轉(zhuǎn)移）等方式，起到免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、血管生成、促進(jìn)局部干/祖細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化等作用。因此間充質(zhì)干細(xì)胞可能是治療與衰老相關(guān)的慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化的有效手段[25]。
 
      九芝堂美科的美國(guó)合作方Stemedica公司在其位于加洲的cGMP設(shè)施中開發(fā)了臨床級(jí)別的細(xì)胞生產(chǎn)平臺(tái)BioSmartTM ，該平臺(tái)模擬細(xì)胞在人體內(nèi)的微環(huán)境，在連續(xù)低氧條件下生產(chǎn)的缺血耐受人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(it-hMSC)能力更強(qiáng)，在治療慢性阻塞性肺疾病中發(fā)揮的作用會(huì)更大。
 
      目前，已有越來(lái)越多的臨床研究探討了干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺疾病的安全性和有效性，并且取得了很大的突破。相信有一天，干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺疾病將會(huì)取得更大的進(jìn)展，為更多患者緩解疾病痛苦和改善生活質(zhì)量。

 

      未來(lái)，九芝堂美科將不斷加大對(duì)干細(xì)胞領(lǐng)域的研發(fā)力度，促進(jìn)成果轉(zhuǎn)化及應(yīng)用，造福人類健康。