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干細(xì)胞或能戒毒，你信嗎？

 

      人們常說：一日吸毒，終身戒毒，吸毒一口，后悔一生。毒品危害人們的身心健康，吞噬人們的肉體和靈魂，直接毀滅我們的美好生活?！朵毓有袆印贰镀票袆印返葻岵≈械漠嬅嫔钌畹赜|動人心，然而現(xiàn)實(shí)情況肯定比影視化所呈現(xiàn)的更可怕，毒品的危害之大，遠(yuǎn)超過我們的想象。

 

 

      在我國，毒情死灰復(fù)燃，迅速蔓延，吸毒人員呈現(xiàn)上升趨勢。一旦染上毒癮，脫毒已屬不易，而95％以上已脫毒者不出半年就又會復(fù)吸。更為令人震驚的是我國吸毒者大多數(shù)是在15-30歲的人群，包括不少的青少年[1]。
 

吸食毒品的危害很大

 

      眾所周知，吸毒對人體的危害很大，主要表現(xiàn)在以下幾個方面[2]：
 
       對神經(jīng)系統(tǒng)的損害：毒品對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)都有很大的損害, 可產(chǎn)生異常的興奮、抑制等作用, 出現(xiàn)一系列神經(jīng)、精神癥狀。尸檢的結(jié)果也表明, 神經(jīng)系統(tǒng)的病理變化包括: 多發(fā)星狀細(xì)胞病變, 廣泛腦腫脹和變性, 蒼白球的退行性變化, 脊髓灰質(zhì)的壞死, 周圍神經(jīng)的慢性炎性改變及退行性改變。
 
      圖片對心血管系統(tǒng)的損害：吸毒特別是靜脈注射, 毒品中的雜質(zhì)及不潔注射器, 會引起多種心血管系統(tǒng)疾病, 如感染性心內(nèi)膜炎、心律失常、血栓性靜脈炎、血管栓塞、壞死性血管炎等。很多毒品可以對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生直接毒性, 對吸毒者的心肌收縮能力、心力儲備和體力造成嚴(yán)重?fù)p害?？煽ㄒ蚩梢鹧墀d攣、冠狀動脈痙攣、心肌梗塞。此外, 可卡因還可引起冠狀動脈粥樣硬化。
 
圖片      對呼吸系統(tǒng)的損害：采用烤吸方式吸毒時，毒品與呼吸道黏膜發(fā)生接觸；靜脈注射毒品時，毒品通過肺部細(xì)血管床，極易發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病, 如支氣管炎、咽炎、肺感染、栓塞、肺水腫等。吸毒可通過三種主要途徑對呼吸系統(tǒng)造成嚴(yán)重破壞，如濫用毒品對呼吸道有直接刺激；通過不同途徑進(jìn)入體內(nèi)的毒品對呼吸道的特異性毒性作用；由吸毒引起的營養(yǎng)不良和感染也可能波及呼吸系統(tǒng)。
 
圖片      對消化系統(tǒng)的損害：毒品的抑制食欲作用不僅引起身體消瘦, 還可能引起人體某些必需的維生素和礦物質(zhì)缺乏, 從而引起一系列營養(yǎng)不良綜合征。吸毒常引起胃腸蠕動減慢進(jìn)而引起便秘和腸梗阻。阿片類毒品成癮者在突然停用毒品會出現(xiàn)胃腸道蠕動異常加快, 表現(xiàn)為嚴(yán)重腹痛和腹瀉。可卡因?qū)θ硌芫袕?qiáng)烈收縮作用, 對腸道血管的持續(xù)高度收縮可引起腸缺血和壞死。
 
      圖片對生殖系統(tǒng)的損害：長期吸毒, 可造成性功能減退, 甚至完全喪失性功能。男性會出現(xiàn)性低能或性無能; 女性會出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào), 造成不孕、閉經(jīng)。國外在研究阿片類對成人淋巴細(xì)胞遺傳的影響時發(fā)現(xiàn), 海洛因成癮者中, 染色體損害機(jī)率比正常人高 5倍, 在戒毒一年內(nèi), DNA的修復(fù)缺陷持續(xù)存在。
 
圖片      對嬰兒的傷害：妊娠期間吸毒, 毒品可由母血經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi), 一般1h后即可在胎兒體內(nèi)測出毒品。母親在懷孕期間使用阿片類毒品, 分娩的新生兒 60% ~ 90% 會出現(xiàn)不同程度的戒斷癥狀, 新生兒戒斷綜合征常增加新生兒早期并發(fā)癥風(fēng)險（如低血糖、窒息、發(fā)育畸形），中重度者早期可死于呼吸衰竭，存活者嬰兒猝死發(fā)生率是正常足月兒的 5～10 倍，并可引起遠(yuǎn)期神經(jīng)行為發(fā)育及認(rèn)知功能落后。美沙酮成癮的母親所分娩出來的嬰兒，其出現(xiàn)新生兒戒斷癥狀的比率可高達(dá) 94%。
 
圖片       吸毒引發(fā)艾滋病。艾滋病病毒存在于患者或感染者的血液、乳液、精液和陰道分泌物中, 其主要的傳播方式有: 血液傳播、性接觸傳播、母嬰垂直傳播。吸毒者采用靜脈注射的方式吸毒, 使用不潔注射器或共用注射器, 都會直接造成病毒的血液傳播。
 
圖片       吸毒引發(fā)丙型肝炎病毒感染。注射毒品已被認(rèn)為是丙型肝炎病毒( hepatitis C virus, HCV)感染和疾病發(fā)展的協(xié)同因素, 它顯著提高了 HCV 感染的發(fā)病率和死亡率, 目前對于毒品濫用如何降低了干擾素的抗 HCV 感染的作用尚不清楚。
 

人為什么會反復(fù)吸食毒品呢？

 
      人為什么要吸毒？吸毒為什么會上癮？上了癮為什么就難以戒斷？戒斷了為什么很快又復(fù)吸？它們發(fā)生的機(jī)制到底是怎樣的？這一系列的問題吸引著全世界眾多的研究者。數(shù)十年來主要的成癮藥物如阿片和乙醇能夠引起軀體依賴和成癮的事實(shí)，使得我們對藥物成癮的概念迷惑不解。然而，到二十世紀(jì)70～80年代，研究者發(fā)現(xiàn)濫用藥物導(dǎo)致成癮與記憶有著共同的神經(jīng)、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，這同一種神經(jīng)分子網(wǎng)絡(luò)依賴CREB的激活來調(diào)控多信號通路，從而導(dǎo)致并強(qiáng)化了成癮的急性獎勵和慢性依賴[3]的神經(jīng)環(huán)路建立（如圖1所示）。
 

      目前已知的最重要的腦獎賞環(huán)路涉及到中腦腹側(cè)背蓋區(qū)(VAT)的多巴胺能神經(jīng)元和其邊緣前腦的投射區(qū)，尤其是伏隔核(NAc)及大腦皮層的額區(qū)[4]。事實(shí)上，VTA-NAc通路幾乎是所有成癮藥物產(chǎn)生他們的急性獎賞效應(yīng)的一個位點(diǎn)。其中有兩個主要的機(jī)制：首先，所有濫用藥物都能增加伏隔核多巴胺介導(dǎo)的傳遞，盡管通過非常不同的機(jī)制；其次，某些藥物也能通過多巴胺非依賴的方式直接作用于伏隔核神經(jīng)元。

 

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圖1 ：成癮的關(guān)鍵神經(jīng)回路。伏隔核（NAc）邊緣傳入的顯示為棕色虛線。藍(lán)色箭頭表示NAc的傳出，被認(rèn)為參與藥物獎勵。被認(rèn)為是藥物獎勵的關(guān)鍵底物的中緣系統(tǒng)的投射以紅色顯示：該系統(tǒng)起源于腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和NAc和其他邊緣結(jié)構(gòu)的投射，包括前額葉皮質(zhì)（PFC）、尾狀殼核腹側(cè)域（C-P）、嗅結(jié)節(jié)（OT）和杏仁核（AMG）（未描繪出OT和AMG的投射）。含有阿片肽并參與阿片類藥物、乙醇和尼古丁獎勵的神經(jīng)元以綠色顯示。這些阿片肽系統(tǒng)包括局部腦啡肽（短段）和下丘腦中腦內(nèi)啡肽（長段）。GABAa受體復(fù)合體的分布近似分布為淺藍(lán)色區(qū)，可能是乙醇獎勵的重要組成部分。煙堿乙酰膽堿受體，被認(rèn)為位于含有多巴胺或阿片肽的神經(jīng)元上，也被顯示出來?？s寫：弧形，弓狀核；Cer，小腦；DMT，丘腦背側(cè)；下丘；藍(lán)斑；下丘腦外側(cè)LH；PAG，水管周圍灰色；SC，上丘；SNr，黑質(zhì)網(wǎng)狀部 。
 
      濫用藥物作用于VTA-NAc通路的進(jìn)化知識代表了該領(lǐng)域的一個重大進(jìn)展（如圖2所示）。它提供了對藥物成癮機(jī)制的神經(jīng)生物學(xué)的見解[5-6]。含有多巴胺的神經(jīng)元調(diào)節(jié)對食物[7]和濫用藥物[8]的行為反應(yīng)，早在蠕蟲和蒼蠅的進(jìn)化過程中，就強(qiáng)調(diào)了這種獎賞回路的原始力量。這也有助于將研究者的注意力集中在可能的神經(jīng)亞策略上，即在病態(tài)的暴飲暴食、病態(tài)的賭博和性上癮等情況下，強(qiáng)迫行為對非藥物獎勵的影響。最近也有研究發(fā)現(xiàn)這些大腦獎賞區(qū)域也與抑郁癥的動機(jī)啟動、控制缺陷有關(guān)[9]。

 

 

圖2 ：濫用藥物對cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的調(diào)節(jié)。圖中顯示了腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）含有多巴胺（DA）的神經(jīng)元，該神經(jīng)元支配伏隔核（NAc）中一類含有GABA的投射神經(jīng)元，這些神經(jīng)元表達(dá)強(qiáng)啡肽（dynorphin）。DYN在電路中起負(fù)反饋?zhàn)饔?。NAc神經(jīng)元末梢釋放的DYN作用于含DA神經(jīng)元末梢和胞體的kappa阿片肽（k）受體，抑制其活性。長期暴露于可卡因或阿片類藥物，可能還有其他濫用藥物，通過上調(diào)cAMP途徑上調(diào)這種負(fù)反饋回路，cAMP途徑激活CREB并誘導(dǎo)DYN的形成?？s寫：O，阿片受體。
 
      另一項(xiàng)關(guān)于《Serum glial cell line-derived neurotrophic factorlevels and impulsivity in heroin addiction: a cross-sectional, case-control study of 129 heroin addicts》的研究表明：GDNF影響多巴胺能系統(tǒng)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在海洛因成癮治療的靶分子中占有重要地位[11]，血清GDNF水平與每日海洛因用量和成癮持續(xù)時間有關(guān)，研究表明海洛因成癮者的沖動性總分以及AI、MI和UI分量表得分顯著較高(見表1)并與血清GDNF水平呈負(fù)相關(guān)。另外GDNF還有可能參與了其他許多神經(jīng)精神疾病，如精神分裂癥的遺傳易感性[12]；GDNF也被發(fā)現(xiàn)影響突觸和結(jié)構(gòu)的可塑性[13]，這種可塑性的變化可能導(dǎo)致藥物濫用和成癮。
 
表1：海洛因依賴者血清GDNF水平的影響因素。

 

 

現(xiàn)有戒毒方法，效果令人不滿

 
      目前我國使用的主要戒毒方法有非藥物戒毒（冷火雞療法、針灸療法和手術(shù)療法）及藥物戒毒法（遞減法、替代法、亞冬眠療法、中藥療法），但大量實(shí)踐后發(fā)現(xiàn)：第一，西藥戒毒效果雖較好，但康復(fù)較難且價格偏高難以廣泛應(yīng)用；第二：中藥起效較慢，控制急性癥狀效果較差，特別是對嚴(yán)重成癮及復(fù)合成癮者更是束手無策；第三：以上各種方法都難以解決復(fù)吸的問題。此時，尋找一種軀體徹底脫毒的治療方案，成為全世界共同攻堅(jiān)的課題。
 
      如今隨著對成癮的分子和細(xì)胞機(jī)制的不斷深入研究，人們確定了幾乎所有主要濫用藥物的分子靶點(diǎn)，并且發(fā)現(xiàn)迄今為止的所有藥物濫用靶點(diǎn)都是參與突觸傳遞的蛋白質(zhì)（盡管不同的藥物影響不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)）[3-6]，這一發(fā)現(xiàn)提示研究者，是否可以通過對突觸的再塑而實(shí)現(xiàn)對多個大腦區(qū)域中多種蛋白質(zhì)、信號通路、神經(jīng)因子的協(xié)調(diào)變化呢？這在當(dāng)今的科學(xué)技術(shù)發(fā)展條件下唯有干細(xì)胞或是可行的。那么，干細(xì)胞是怎么起到戒毒作用的呢？
 

干細(xì)胞通過對諸靶點(diǎn)的協(xié)調(diào)，影響多個腦區(qū)的功能變化

 
      2018年9月17日，自然生物醫(yī)學(xué)工程雜志報道了《Genome-edited skin epidermal stem cells  protect mice from cocaine-seeking behaviour  and cocaine overdose》[10] 一文，在本報告中證明了關(guān)鍵證據(jù)，即工程皮膚移植可以在體內(nèi)有效遞送BChE，并防止可卡因?qū)で笮袨楹瓦^量服用。
 

      為了確定是否植入表達(dá)hBChE的細(xì)胞就可以影響可卡因誘導(dǎo)的藥物的尋求行為，研究者在先前獲得可卡因的GWT小鼠中植入了表達(dá)hBChE的細(xì)胞?；謴?fù)10天后，進(jìn)行了滅絕訓(xùn)練和藥物誘發(fā)的修復(fù)。初次注射可卡因后，在可卡因誘導(dǎo)的GWT小鼠中恢復(fù)了先前與可卡因相關(guān)的偏好（如圖3c），但在乙醇誘導(dǎo)的CPP小鼠中卻沒有恢復(fù)（如圖4b），這些結(jié)果表明，皮膚來源的hBChE可以有效地并特異性地破壞可卡因引起的成癮與記憶。同時ELISA也證實(shí)，植入了表達(dá)hBChE的GWT小鼠血液中hBChE的水平很高，并且這種表達(dá)在體內(nèi)超過8周穩(wěn)定（圖4g）。他們的結(jié)果表明，將來皮膚基因傳遞對于可卡因?yàn)E用和藥物過量治療的潛在臨床意義。

 

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圖3 ：植入表達(dá)hBChE的細(xì)胞可以減少可卡因誘導(dǎo)的運(yùn)動并保護(hù)可卡因過量。a，從對照或產(chǎn)生hBChE的細(xì)胞中產(chǎn)生皮膚類器官，并將其移植到宿主小鼠中。植入前用編碼螢火蟲熒光素酶的慢病毒感染細(xì)胞，以對活體皮膚進(jìn)行活體成像。b，從對照小鼠（GWT）移植的小鼠中收集的移植皮膚的組織學(xué)檢查hBChE皮膚類器官（GhBChE）。比例尺，50μm。c，用不同的抗體（角蛋白10（Krt10），表皮早期分化的標(biāo)志物；植入后10周通過ELISA測定血液中hBChE的存在（每組n ＝ 5只小鼠）。在GhBChE和GWT小鼠中施用10 mg kg-1可卡因（每組n = 6）。數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。建立了一個兩室的體內(nèi)藥代動力學(xué)模型，以表示伏核中的可卡因濃度-時間曲線。腹腔注射后伏隔核中多巴胺水平的變化。在GhBChE和GWT小鼠中施用10 mg kg-1可卡因（每組n = 6）。繪制每只動物的個體系。治療×?xí)r間相互作用：F6,70 = 6.549，P <0.0001，雙向ANOVA?？煽ㄒ蛘T導(dǎo)的GhBChE和GWT小鼠的運(yùn)動活性（對于GWT，n = 11；對于GhBChE，n = 8）。模擬了非線性劑量與反應(yīng)曲線，以代表可卡因誘導(dǎo)的劑量反應(yīng)運(yùn)動能力。g，0、10、20和40 mg kg-1可卡因i.p.后經(jīng)過的總距離注射。治療×劑量相互作用：F3,68 = 11.83，P <0.0001，雙向ANOVA。h，0、10、20和40 mg kg-1可卡因i.p.后的定型計(jì)數(shù)。注射，治療×劑量相互作用：F3,65 = 6.223，P = 0.0009，雙向ANOVA。在GhBChE和GWT小鼠中注射40、80、120和160 mg kg-1可卡因后的致死率（n = 3個獨(dú)立實(shí)驗(yàn)；對于每個實(shí)驗(yàn)，每個測試組檢查8只動物）。

 

 

圖4 ：hBChE表達(dá)細(xì)胞的植入可減弱可卡因誘導(dǎo)的cPP采集和恢復(fù)。a植入后，GhBChE和GWT小鼠接受了可卡因的預(yù)測試（第1天），調(diào)節(jié)（第2至5天）和CPP表達(dá)測試（第6天）。數(shù)據(jù)表示平均值±s.e.m. （每組n = 9；通過重復(fù)測量ANOVA進(jìn)行的治療×天互動：F1,16 = 5.04，P = 0.039）。顯著性通過Fisher事后檢驗(yàn)的最小顯著性差異進(jìn)行了檢驗(yàn)。在預(yù)測試和表達(dá)測試之間，* P = 0.016。b，植入后，GhBChE和GWT小鼠進(jìn)行了預(yù)測試（第1天），乙醇調(diào)理（第2-5天）和CPP測試（第6天）。數(shù)據(jù)表示平均值±s.e.m. （n = 8英寸每組;重復(fù)測量方差分析：治療×天交互作用：F1,14 = 0.084，P = 0.76）。c，在預(yù)測試（第1天）和可卡因調(diào)理后（第6天）測試后，小鼠獲得了相似水平的可卡因CPP，并在第7天進(jìn)行了移植手術(shù)?；謴?fù)10天后，GhBChE和GWT小鼠滅絕，直到第31天。在第32天，給GhBChE和GWT小鼠注射可卡因，并再次測量CPP。數(shù)據(jù)顯示為±s.e.m. （每組n = 8；通過重復(fù)測量方差分析進(jìn)行治療×天互動：F3,42 = 12.45，P = 6×10-6）。通過事后檢驗(yàn)的最小顯著差異檢驗(yàn)顯著性。** P = 0.00013，介于最近一次滅絕和恢復(fù)滅絕之間。d在預(yù)測試（第1天）和乙醇調(diào)理后（第6天）測試后，小鼠獲得了相似水平的乙醇CPP。然后他們經(jīng)歷了皮膚在第7天進(jìn)行嫁接手術(shù)，直至第27天滅絕。在恢復(fù)的第28天，給他們注射了乙醇，并記錄了CPP。數(shù)據(jù)顯示為±s.e.m. （每組n = 8；通過重復(fù)測量ANOVA進(jìn)行的治療×天互動：F3,42 = 0.0574，P = 0.98）。
 
      該研究表明，基因組編輯的皮膚干細(xì)胞移植可用于在體內(nèi)長期遞送活性可卡因水解酶，為去除可卡因外的藥物濫用或共濫用提供治療機(jī)會。皮膚移植方案，包括基于使用人類表皮干細(xì)胞產(chǎn)生培養(yǎng)的自體表皮移植的程序，已經(jīng)在治療燒傷創(chuàng)傷的臨床上應(yīng)用了幾十年[14-16]。工程皮膚干細(xì)胞和培養(yǎng)的表皮自體移植也被用于治療其他皮膚病，包括白癜風(fēng)和皮膚遺傳疾病，如大皰性表皮松解癥[17-18]。這些再生的皮膚移植是穩(wěn)定的，在臨床隨訪研究中顯示可以長期存活[15-18]。對于可卡因成癮者和尋求幫助或治療的可卡因?yàn)E用潛在高風(fēng)險的個人，具有hBChE表達(dá)的皮膚基因療法可以解決藥物濫用的幾個關(guān)鍵方面，包括減少尋求可卡因行為的發(fā)展，防止因可卡因引起的尋求毒品行為的恢復(fù)，并在皮膚移植后防止可卡因過量，可能使他們對進(jìn)一步濫用可卡因“免疫”。
 

      吸毒已成為我們生活中難以回避的問題，干細(xì)胞療法協(xié)同現(xiàn)有各種方法的綜合應(yīng)用，揚(yáng)長避短，或?qū)⒊蔀椤懊摱尽毙履苁?。相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，經(jīng)過人類的不懈努力，終有一天人類將徹底戰(zhàn)勝毒品。我們時刻要銘記：凈化世界、無毒最美。